王拥军教授脑血管病2017重大进展

中国卒中学会卒中与眩晕分会第一届年会

特别报道

又到了年终岁尾开始总结的时候了，年神经学界发生了哪些事？有哪些可能影响神经医学未来发展或是指南推荐的研究出炉？

在中国卒中学会卒中与眩晕分会第一届年会上，首都医科医院副院长、神经病学中心主任王拥军教授给大家分享了《脑血管病重大进展》精彩报告，我们一起来学习一下。

年神经界的大事，我们主要通过以下10个研究来看一下，最新的研究结果对未来的发展方向究竟有哪些影响。

1.急性缺血性卒中血管内治疗：新黎明的曙光

DAWN研究：发病6-24小时的取栓治疗。

该研究为全球多中心的、开放标签、随机对照研究。研究最终纳入了例患者，其中取栓治疗的患者为例，常规治疗患者为99例。

研究结果显示：

尽管最终纳入的患者数量不多，但是研究结果具有很强的临床指导意义。患者9天的Rankin评分显示，取栓的患者与不取栓的相比，0-1分的比例明显增加。

研究启示我们：对于发病6-24小时有错配影像特征的缺血性卒中，使用取栓加标准治疗优于单纯标准治疗。也就是说，取栓治疗的时间窗可以不再是6小时，可以延长到24小时。对于患者来说，可能超过半数的患者都将有取栓的机会，包括24小时内转诊的危重病人。

2.新型取栓装置：需要接受更多的临床检验

ASTER研究：与传统的支架取栓相比，新型负压吸引取栓装置（ADAPT）是否同样有效？

研究同样为开放标签的随机对照试验，最终纳入了例患者，其中例采取新型取栓装置，例应用传统取栓装置。

研究结果：

结果很遗憾，新型取栓装置的疗效并不优于传统取栓装置。

研究结论：对于前循环适合取栓的缺血性卒中患者，与支架取栓相比，使用接触吸引的取栓方式并不产生更高的血管开通率。

3.新型溶栓药物：难以超越经典

NOR-TEST研究：替奈普酶用于急性缺血性卒中的疗效如何？

研究为开放标签、盲法随机对照试验，共纳入1例患者，其中例应用替奈普酶治疗，例应用阿替普酶治疗。

结果显示：

研究结论：1.替奈普酶并不优于阿替普酶，安全终点相似；2.入组这个研究的大多数是轻型卒中患者，需要进一步临床试验以考察：替奈普酶对于重型卒中患者的疗效和安全性、替奈普酶不劣于阿替普酶。

4.脑室内溶栓：新的治疗选择

CLEARIII研究：脑室出血的患者是否在脑室TPA？

研究最终纳入例患者，其中例患者穿刺后灌注TPA，另外例患者穿刺后灌注生理盐水。

研究结果：

虽然在评分方面两组间没有出现统计学差异，但是从生存曲线来看，阿替普酶组更好一些。

研究结论：1.对于脑室出血需要血液抽吸治疗的患者，脑室注入阿替普酶与注射生理盐水比较，并不改善功能预后；2.按照方案使用阿替普酶是安全的；3.需要进一步研究评价使用阿替普酶更大频率完全抽吸干净血肿是否获得更好的功能预后。

5.卒中患者PFO封堵治疗：迎来历史转折点

卒中患者合并PFO时究竟是否进行封堵治疗？目前没有直接证据表明哪种治疗选择更好。-年中三个研究都给出了卒中后PFO应用封堵治疗无效的结论。但今年会不会有新的研究证据呢？我们一起来看一下封堵治疗的研究进程。

PFO封堵之路

RESPECT延长研究：卒中后PFO封堵治疗的延长随访观察。

研究平均随访时间为5.9年。早先的RESPECT研究结果显示，卒中后PFO封堵治疗是无效的，然而研究随访时间后，结果显示两组的有效率相差了45%（P=0.）。

这个研究表明了，PFO封堵治疗对于远期预后是有益的。也就是说，未来可以把封堵治疗作为卒中后二级预防的常规治疗。

结论：通过长期随访显示，对于伴有隐源性卒中的成人，PFO封堵治疗较单纯药物能降低缺血性卒中复发率。

CLOSE研究：CLOSE是一项学术驱动、多中心、随机、开放标签、三分组、盲法评估结局的优效性试验，研究共纳入了例患者，研究从年12月开始至年12月完成，平均随访5.3±2.0年。

研究设计

研究结果

使用封堵治疗与单纯的抗血小板治疗相比，患者的结局明显更优。

结论：对于PFO伴相关房间隔动脉瘤或大的房间隔分流，所致的隐源性卒中患者，接受PFO封堵术联合抗血小板治疗的患者卒中复发率低于仅接受抗血小板药物治疗的患。PFO封堵术增加了房颤风险。

GOREREDUCE研究：目的为明确PFO封堵术联合抗血小板策略与单纯抗血小板治疗，对于降低临床缺血性卒中复发或新发脑梗死的优越性。

研究为开放标签、全球多中心（7个国家63个分中心：加拿大丹麦芬兰挪威瑞士英国美国）随机对照试验，共纳入例患者，按照2:1比例随机分组：

*封堵组：采用GOREHELEXSeptalOccluder或GORECARDIOFORMSeptalOccluder联合抗血小板治疗

*药物组：单纯抗血小板治疗

研究设计：

药物治疗：

抗血小板标准化选择：

*单用阿司匹林（75-mg/天）

*联合使用阿司匹林（50-mg）及双嘧达莫（-mg）

*氯吡格雷（75mg/天）

*不允许使用抗凝治疗或其他联合治疗

随访

*随访5年

*神经功能评估1.6.12.18.24.36.48及60个月

*封堵组在1.12.24个月时行超声及发泡试验

*基线及24个月时行MRI检查（除非已行终点事件访视）

结果显示：

卒中复发

主要终点

在卒中复发率方面，两组相差77%（P=0.）；主要终点结果也都是有意义的。

结论：对于既往隐源性卒中伴有PFO的患者，PFO联合抗血小板治疗相比单用抗血小板治疗，降低了其随后缺血性卒中发生率；但PFO封堵术增加了设备相关并发症及房颤发生率。

PFO封堵相关临床试验

从-年的三个阴性结果，到年的三个阳性结果，卒中后PFO封堵治疗可谓是迎来了一个重大的历史转折点。但总的来说可能仍然更多的研究去完善。

6.劲动脉手术：理性的回归

JudithH教授根据美国Medicare数据库进行的回顾研究，结果发现：1.在Medicare数据库中，从-年颈动脉内膜剥脱术下降；而颈动脉支架年增加，年之后下降；2.尽管血管危险因素增加，但颈动脉病变的整体预后改善。

7.抗凝联合抗血小板：缺血性疾病防治的新方案

COMPASS研究：双抗治疗对于非房颤患者能否获益？研究纳入20例患者，分别分为利伐沙班+阿司匹林、单用利伐沙班、以及单用阿司匹林组，患者群为冠心病及周围血管病。其试验结果对于脑血管病有一定的指导意义。

还有一项研究为JohnW发表在《新英格兰》杂志的研究——对于稳定性心血管病的患者应用利伐沙班是否需加用阿司匹林。结果显示：1.对于稳定动脉粥样硬化性血管病，使用利伐沙班（2.5mg，每日2次）加阿司匹林比单用阿司匹林有更好的心血管结局和更多的出血事件；2.利伐沙班(5mg，每日2次）比单用阿司匹林不产生更好的心血管结局，但是有更多的严重出血事件。

还有一项大型研究针对的为周围血管病的患者（包括颈动脉病变）。研究结果显示：1.与单用阿司匹林相比，低剂量利伐沙班I(每日2次）加阿司匹林（每日1次）减少主要不良心血管事件和肢体事件；2.尽管出血增加，但是没有致死性或者关键器官出血；3.这种联合治疗代表周围动脉疾病治疗的重要进展；4.与单用阿司匹林相比，单用利伐沙班并不减少主要不良心血管事件，但是增加出血。

这两个研究给我们的启示就是，在未来稳定的脑血管病二级预防中，小剂量抗凝剂+小剂量阿司匹林可能是新的治疗选择。

8.脑血管病干细胞治疗：循证医学新希望

首先在理论层面上，脑血管病的康复离不开细胞治疗，但既往的研究中，干细胞治疗一直没能提供有力的治疗证据。但在年，脑血管病的干细胞研究取得了重大突破。

MASTERSII期临床研究取得了阳性的结果。

研究入组了发病24-36小时的缺血性卒中患者人，其中67例应用干细胞治疗，52例应用安慰剂。

研究结果显示：1.对于急性缺血性卒中，给予多能成人祖细胞是安全的，可以耐受；2.尽管祖细胞治疗没有看到90天功能预后显著意义改善，但是能进化在更早时间窗（36小时内）患者进行疗效评价。

9.肠道微生物组：脑血管病的新靶点

肠道微生物会引起脑血管病？

Nature杂志上最近发表的一篇基础研究发现，革兰氏阴性菌感染的大鼠更易发生海绵状血管瘤（CCM）。在进一步试验中发现，革兰氏阴性菌或是脂多糖实际上介导了TLR4/CD14信号通路，同时在人类研究中发现：TLR4/CD14表达增加可以导致家族性CCM。研究人员随后又进行了反向试验发现，在无菌的大鼠中，无论用何种诱导方法，都无法导致其患CCM，随后注入革兰氏阴性菌S24-7后增加了CCM形成机会。

也就是说TLR4拮抗剂和微生物操控可预防CMM形成。

研究结果提示：1.CCMs源于脑内皮细胞负性调节MEKK3–KLF2/4信号传导的适配体复合物的丢失，但是上游激活物通路仍未完全阐明；2.本文阐明Toll样受体4（TLR4）和胃肠微生物是CCM形成的关键促进因素，通过革兰氏阴性细菌或脂多糖（LPS）激活TLR4可加速CCM形成，用基因和药物阻断TLR4可以阻止小鼠CMM形成；3.增加TLR4基因表达和编码共受体CD14的多态性增加人类CMM负担；4.无革兰氏菌的小鼠可保护CCM形成；5.这个偶然的发现阐明了肠道微生物和先天免疫信号对于脑血管病发病的作用，同时阐明治疗策略。

10.低流量氧疗：习惯不能成自然

SOS—卒中氧试验。

本研究是非常朴实的一个研究。研究选择了发病72小时的卒中患者，共纳入例，分为连续吸氧组、间断吸氧组和不吸氧组，以观察吸氧对卒中患者的影响。

研究结果显示：吸氧与不吸氧两组间患者的结局相同，间断吸氧和持续吸氧的结局也是相同。

研究结果告诉我们：1.对于不缺氧的急性缺血性卒中患者，低流量吸氧不减少3个月死亡和致残；2.这个发现不支持给予低流量低氧。

总结

1.根据最新研究，血管内治疗的时间窗可能从6小时延长为24小时；

2.负压吸引取栓器仍然表现不佳，支架/回收支架取栓仍然是唯一选择；

3.阿替普酶仍然为溶栓第一选择；

4.对于脑室出血患者，TPA的应用没有患者循证医学支持，但仍期待进一步研究；

5.对于卒中患者PFO封堵治疗，可以进入常规治疗选择；

6.颈动脉手术应回归理性；

7.小剂量NOACs联合抗血小板治疗可以作为未来卒中防控的新选择；

8.脑血管病干细胞治疗获得II期临床试验支持，也期待我国尽快开展III期临床试验；

9.肠道微生物或成为脑血管病新的干预靶点；

10.关于低流量吸氧——习惯不应成自然。

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