MTHFR是一种黄素蛋白,其分子量为D,是一种依赖叶酸的酶,主要存在于动物肝脏中。它的生化功能是催化NADPH介导的从5,10-亚甲基四氢叶酸到5-甲基四氢叶酸的还原反应。5-甲基四氢叶酸是组织和血清叶酸的主要形式,有两方面的生物学功能:①作为细胞内一碳单位的载体参与嘌呤和嘧啶的合成，并为DNA、RNA和蛋白质的甲基化提供甲基，影响正常的DNA代谢;②作为甲基供体，在甲硫氨酸合酶的催化下，以维生素B12为辅酶，使血液中的同型半胱氨酸再甲基化生成甲硫氨酸，从而维持血浆同型半胱氨酸(Hcy)的正常水平，避免高Hcy血症的发生。
MTHFR基因存在20余种多态位点，其中最常见的MTHFRCT位于MTHFR催化区域，是一个常见的不耐热错义突变，MTHFR基因第位密码子胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置换,从而使一个高度保守的丙氨酸(Ala)变成了缬氨酸(Val),同时产生了一个HinfI和TaqI限制性酶切位点。该突变使亚甲基四氢叶酸还原酶的活性和耐热性不同程度的降低，从而导致5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸过程出现障碍，引起血液中同型半胱氨酸水平升高,甲硫氨酸含量下降,从而导致心脑血管疾病、新生儿出生缺陷、不孕不育、癌症等多种疾病发病风险显著提高。
研究表明：MTHFRCT纯合突变基因型个体热不稳定性增高,酶活性降低,血中高水平的同型半胱氨酸会干扰神经管闭合,继而导致神经管缺陷发生。
高水平的同型半胱氨酸还可影响胚胎早期心血管发育，先天性心脏病是器官形成期心血管系统发育异常导致的一种疾病，补充叶酸能够明显缓解同型半胱氨酸对心血管的发育毒性，降低CHD的发病风险。
同时MTHFRCT基因的缺陷致叶酸的代谢障碍引起的甲基化导致染色体不分离,可能是发生唐氏综合征的危险因素。
2MTHFR基因多态性与不孕不育相关性MTHFR基因多态性可能通过高Hcy血症引起男性不育。研究表明，MTHFR活性降低可限制体内Hcy向甲硫氨酸的转化，导致血浆Hcy水平升高。Hcy具有细胞毒性，可以使巯基氧化，细胞内产生大量氧自由基，导致精子线粒体和核DNA损伤，最终引起精子功能受损。
体内外研究表明慢性叶酸或甲基缺乏与DNA甲基异常有关,并会造成DNA链断裂、染色体重组改变和染色体分离异常。早期自然流产胚胎中约50%～70%有染色体异常。同时高Hcy血症可引起胎盘栓塞，也可导致发生复发性自然流产。
3MTHFR基因多态性与心脑血管疾病相关性有关的研究认为MTHFRCT突变使酶活性下降,耐热性降低,血中同型半胱氨酸水平升高。血液中的同型半胱氨酸浓度能引起血液中的胆固醇变成另外一种危险物质，即氧化低密度脂蛋白胆固醇，严重创伤动脉壁，一旦动脉有了损伤，巨噬细胞就会在动脉壁上募集，导致动脉粥样硬化及动脉壁加厚。同时升高的同型半胱氨酸可引起血管内皮细胞损伤,刺激血管平滑肌细胞增生,增加血小板的聚集性,促进血栓形成，从而导致血栓及心脑血管疾病的发生。
4MTHFR基因多态性与癌症相关性MTHFRCT引起的叶酸水平降低是干扰DNA甲基化、DNA合成和DNA损伤修复导致肿瘤发生的重要遗传因素之一。研究表明低叶酸水平与结肠癌、食管癌和宫颈癌的发生相关。
综上所述,亚甲基四氢叶酸还原酶在机体代谢中起着重要作用。亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变使酶活性降低,耐热性下降,血中叶酸水平降低,同型半胱氨酸浓度增高,可能是导致神经管缺陷、心脑血管疾病和部分癌症的发生的危险因素之一。CT具有遗传多态性,CT多态性与相关疾病的研究有助于阐明疾病的发病机制。随着分子生物学研究的不断深入,MTHFR与疾病相关性的研究将取得新的进展,对临床治疗和预防会起到重要指导作用。
医院心内科及心脏中心主任、亚太介入心脏病学会秘书长霍勇教授对大量高血压患者在补充叶酸过程中进行了随机、对照研究(CSPPT),研究发现TT型高血压患者Hcy总水平显著高于CC/CT型人群,患脑卒中的风险最大,补充叶酸能显著降CC/CT型人群脑卒中的发病率。因此根据基因型分析进行个性化精准医疗是大势所趋,鉴于MTHFR基因对心血管疾病、不孕不育、新生儿缺陷等方面的重要诊断价值，该基因将有望成为相关疾病的常规性检测指标，为病人的精确诊断和治疗提供可靠依据。
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