本期作者
医院
张冬梅主任
—中国生物物理学会临床罕见代谢病分会
先看一个病例吧！
病例：患者男，16岁，主诉：头晕、头痛6天。家族中爷爷和父亲有高血压病史。体格检查：血压:/mmHg。
辅助检查
三大常规、肝肾功能、皮质醇节律、甲状腺功能、血糖、血脂正常。
血气分析
PH7.44，BE4.9mmol/L，
AB29.9mmol/L,
SB28.8mmol/L,
血钾3.10-3.47mmol/L(正常值为3.5-5.5mmol/L)
24小时尿钾:39.4mmol/24hr(血钾3.18mmol/L)
血浆肾素:0.55uIU/ml(正常值2.8-39.9uIU/ml)
醛固酮:25pg/ml(正常值30-pg/ml)
心脏彩超：左室肥厚；二尖瓣反流(轻)
肾上腺CT：无异常
基因检测发现存在SCNN1B基因突变(图1)
诊断：Liddle综合征
图1：基因测序结果
在受检者ENaCβ亚单位SCNN1B基因发现c._delinsA(编码区第_号核苷酸缺失后插入A)的杂合核苷酸变异，该变异导致从第号氨基酸Pro开始的氨基酸合成发生改变(p.ProThrfs)，为移码变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响，且该变异的致病性也已有文献报道，与Liddle综合征相关。
01
Liddle综合征有哪些临床表现？
Liddle综合征的临床表现主要为高血压、低血钾、代谢性碱中毒，症状上与原发性醛固酮增多症相似，但其血浆醛固酮水平低，且螺内酯（盐皮质激素受体拮抗药）治疗无效，故又称为假性醛固酮增多症。患者多表现为头晕头痛、肌肉无力及软瘫、多尿、烦渴、抽搐等。化验检查呈严重肾性失钾，血钾常低至2.4～3.5mmol/L，血肾素、醛固酮降低。
年Ross报道了首例13岁男孩患高血压、低血钾，疑为原发性醛固酮增多症，但尿醛固酮水平低，双侧肾上腺切除后病情未改善。
年因GrantLiddle首次对其详尽描述而命名为Liddle综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传病，多为青少年发病，若不重视病情进展易引起严重的高血压心脑血管事件，如脑卒中、心肌梗死、心律失常（尤其是在伴有冠状动脉疾病时)和心力衰竭等。
可以怎样诊断Liddle综合征呢？
02
对存在以下特征的高血压患者：青少年起病、早发高血压家族史、低血钾、低肾素、低醛固酮血症，要考虑Liddle综合征的可能。
当高度怀疑时可进行基因检测，以确定是否存在肾小管上皮细胞钠通道(EpithelialSodiumChannel,ENaC)相关的基因突变。不过，虽然Liddle综合征是常染色体显性遗传病，但也有研究报道各种新生位点突变引起散发性Liddle综合征，所以在临床上诊断Liddle综合征不应无高血压家族史而排除该病的诊断。另外，虽然该病多为青少年发病，但也有前期症状不明显未曾就医的病例，故老年患者也不应排除该病的可能性。
Liddle综合征一般需与以下几种疾病鉴别：
1.原发性醛固酮增多症：该病有高醛固酮血症，多数患者有肾上腺增生/腺瘤，螺内酯治疗有效。
2.表征性盐皮质激素过多综合征：该病常有高血压、低血钾性碱中毒，限盐、补钾、螺内酯治疗显著，基因检测为11β-HSD基因突变。
3.先天性肾上腺皮质增生症：该病多有性发育异常，地塞米松/氢化可的松治疗有效，CT示肾上腺增生，基因检测非ENaC相关基因突变。
4.获得性假性醛固酮增多症：该病一般因外服过量甘草/盐皮质激素引起，详询用药史有助于诊断，多数停药2周后症状即可消失。
Liddle综合征需通过基因检测证实存在ENaC相关基因突变后确诊。
03
Liddle综合征的发病机制是什么？
ENaC由α、β和γ3种亚基组成异源三聚体通道,位于肾远曲小管、集合小管、皮质和髓质集合管腔膜顶侧紧密连接的上皮细胞膜，可将管腔液中的钠离子顺电化学梯度吸收到上皮细胞中，再经细胞间隙，重吸收入血中，对维持远端肾单位对Na+的限速重吸收、体液平衡和血压的长期调控方面具有重要作用。
Liddle的基本病变为ENaC的β、γ亚单位基因突变，这种突变阻止了调节蛋白结合到β、γ亚单位羧基端的富含脯氨酸的区域，抑制了ENaC的失活，使大量活性ENaC翻转暴露到管腔膜顶端，导致腔膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增多，钾排泌增加，进而就出现了低血钾和高血压的症状。其病理生理机制如下图2所示。
图2：Liddle综合征的病理生理机制
可以如何治疗Liddle综合征呢？
04
关于该病的治疗，目前常规的是在限盐（钠摄入量≤90mmol/d）基础上，使用阿米洛利/氨苯蝶啶治疗，可有效控制血压，减少心脑血管事件的发生。同时，在治疗期间注意检测肌酐水平，尤其是已存在肾功能不全的患者。改善该病预后的关键在于早期发现，对于高度怀疑的患者应建议其进行基因筛查，以便早期诊断、精准治疗。而若携带有该病相关基因突变，但不伴有典型症状者可长期随访观察，必要时及早就医。
附：脂理名言
转载请注明地址:http://www.dqipm.com/zcmbzz/22955.html
